Zeferino é um dos papas que teve um longo pontificado: segundo Eusébio de Cesaréia ele foi papa de 202 a 219, e segundo o Catálogo liberiano, de 198 a 217. Trata-se de um detalhe tanto mais interessante, porque os tempos nos quais são Zeferino exerceu o sumo pontificado não eram certamente tempos muito tranquilos. Foi de fato durante o seu pontificado que se desencadeou a perseguição de Setímio Severo.
Este, que tinha se tornado imperador no ano de 193, durante os primeiros anos, embora sem abolir o regime de perseguição, não incentivou a sua aplicação, tanto que foram anos de paz para a comunidade cristã. Essa tolerância terminou em todo o império no ano 200-202, aproximadamente, e foi um edito de Setímio Severo que “proibiu sob pena grave, toda propaganda judaica, e tomou a mesma decisão a respeito dos cristãos”, conforme a História Augusta.
Era uma reviravolta, pois pela primeira vez era emanado um edito explicitamente contra aqueles que pensavam em se converter. Entre os mártires ilustres desta perseguição estavam Perpétua e Felicidade, martirizadas em Cartago juntamente com Saturnino, Secúndulo, Revogado, Saturo. Talvez tenha morrido mártir também santo Irineu; mártir com toda a certeza e até mesmo na presença de Setímio Severo, foi santo Andeolo. A paz voltou em 211 com a subida ao trono de Caracalla e continuou praticamente também sob os sucessores Macrino, Heliogábalo e Alexandre Severo.
Glória ao Pai, ao Filho, e ao Espírito Santo. Como era no princípio, agora e sempre. Amém.